События мультипликационного сериала начинаются в 1471 году. Русский купец Афанасий Никитин по велению Марии, матери тверского князя Михаила, отправляется в дальнее путешествие. Главному герою предстоит посетить Китай, Персию и стать первым европейцем, побывавшим в Индии. Афанасия ждут увлекательные, временами опасные, приключения, знакомство с бытом разных народов и иноземными обычаями...
Мультипликационный сериал «Афанасий» основан на литературном памятнике «Хождение за три моря» — путевых заметках самого купца Афанасия Никитина.