Джин Харрис (Аннетт Бенинг) на протяжении 14-ти лет находилась в романтических отношениях с доктором Германом Тарнауэром, известным диетологом и кардиологом. В фильме «Миссис Харрис» он изображен нерешительным бабником: однажды он попросил у Джин, школьной учительницы в разводе, руки и сердца, но потом почему-то передумал. В итоге кто-то убил Тарнауэра, а главной подозреваемой стала миссис Харрис... Сюжет картины основан на реальных событиях.